Influencia de la Música sobre las Células Humanas (no auditivas).

 

Resumen

Inicialmente, quiero agradecerles su tiempo e interés, hacia los estudios expuestos en el blog de ASEMEH Asociación Española de Medicina Holística, referentes a la  medicina alternativa y complementaria basada en la evidencia.

En esta ocasión vamos a exponer un estudio basado en la Música, ya que en los últimos 10 años venimos colaborando con UPE University of the Peoples of Europe ( https://www.upe-edu.org ), CUE University Euro-American Consortium ( https://www.cue.org.es ) y CIU Cambridge International University ( https://www.ciu-edu.org ), cuya actividad en el desarrollo de formación de Postgrado, e investigación de la Música, como terapéutica, ha concluido con la promoción de interesantes títulos como el Máster en Musicoterapia o Doctor Philosophy in Music Therapy with emphasis in Music Education, Ph.D.

Aunque la música forma parte de prácticamente todas las culturas del mundo, poco se sabe sobre cómo nos afecta. Desde principios de este siglo, varios estudios sugirieron que la respuesta a la música, y al sonido en general, es compleja y podría no deberse exclusivamente a la emoción, dado que otros tipos de células además de las células ciliadas auditivas también pueden reaccionar directamente al sonido audible. El presente estudio fue diseñado para comprender mejor los efectos directos de las vibraciones acústicas, en forma de música, en células humanas en cultivo. Nuestros resultados sugieren que los mecanismos de detención del crecimiento celular y/o muerte celular inducida por vibraciones acústicas son similares para las células auditivas y no auditivas.
 

1. Introducción

A pesar de ser una parte integral de prácticamente todas las culturas del mundo, se sabe poco sobre cómo nos afecta la música. Varios estudios sugieren que la música puede ser útil en la atención médica, aliviando el estrés y la nocicepción en pacientes que se someten a procedimientos quirúrgicos, así como en pacientes con cáncer y quemados [ 1 - 6 ] pero los mecanismos por los cuales ocurren estos efectos aún no se han identificado. Se acepta comúnmente que los efectos de la música son secundarios a las respuestas emocionales, pero Møller y Pedersen afirmaron que las sensaciones vibrotáctiles y una sensación de presión también pueden ocurrir en el pecho y la garganta al escuchar sonidos [ 7 ].

Desde principios de este siglo, varios estudios sugirieron que la respuesta a la música, y al sonido en general, es compleja y podría no deberse exclusivamente a la emoción, dado que otros tipos de células además de las células ciliadas auditivas también pueden reaccionar directamente al sonido audible. Por ejemplo, se ha demostrado que la estimulación con ondas sonoras produce cambios significativos en la estructura proteica de las células del tabaco, produciendo un aumento de la hélice α y una disminución del giro β [ 8 ]; además, la estimulación sonora produjo efectos en el ciclo celular de Chrysanthemum [ 9 ] y en el crecimiento de callos de Dendranthema morifolium [ 10]. Más recientemente, se demostró que los sonidos tonales de 1 kHz y 5 kHz promueven el crecimiento de Escherichia coli [ 11 , 12 ].

Al considerar las células de mamíferos, se observó un aumento en los niveles séricos de corticosterona después de la exposición al ruido ambiental y una reducción a largo plazo de la proliferación de células en el hipocampo de ratas expuestas al ruido, lo que sugiere que la exposición crónica al ruido ambiental a edades tempranas produce un deterioro persistente de las células no auditivas , alterando la proliferación celular en la formación del hipocampo [ 13 ]. También se ha demostrado que una frecuencia de 261 Hz fue capaz de alterar el crecimiento de fibroblastos gingivales humanos en cultivo [ 14 ] y recientemente demostramos que la música (y no solo frecuencias puras) puede tener varios efectos en células humanas en cultivo, alterando el ciclo celular, la proliferación, la viabilidad y la unión de la hormona [ 15]. Dado que la música es una suma de varias frecuencias de sonido, y dado que el sonido es de hecho una vibración mecánica, que puede causar estrés mecánico, no parece extraño que la música pueda causar efectos directos en las células de los mamíferos. Por lo tanto, el presente informe fue diseñado para comprender mejor los efectos directos de las vibraciones acústicas en forma de música en células humanas en cultivo.
 

2. Material y Métodos

2.1. Células

MCF-7 y MDA-MB-231 son líneas celulares de cáncer de mama humano con características de células epiteliales. Las células se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco con penicilina y estreptomicina suplementado con suero fetal bovino al 10 % (todo de Invitrogen, Brasil) en botellas de plástico desechables (Techno Plastic Product, Alemania), a 37 °C hasta la confluencia. Para cada experimento, las células se sembraron en placas Petri de plástico de 40 mm (TPP, Alemania), a razón de 1 × 10 5 células/placa. Para los experimentos de migración celular, se colocaron en placas 5 × 10 4 células/placa en cada pocillo. Los experimentos se realizaron 24 h después de la siembra, para asegurar una unión uniforme de las células. Cada experimento se repitió al menos 3 veces.

2.2. Tratamiento con Música

Las células se expusieron durante 30 minutos a una de las tres composiciones: Sonata para dos pianos de Mozart en re mayor, KV. 448, primer movimiento; la 5ª Sinfonía de Beethoven, primer movimiento; Atmósferas de Ligeti, primer movimiento; a 37°C en una cámara de incubación. Las celdas fueron expuestas a la música mediante un parlante coaxial, modelo ar 5c, ref. 83503, de 60 Watts, de UB Natts Eletroacústica (São Paulo, Brasil), colocado en el techo de la cámara de incubación, cuyas paredes estaban revestidas de corcho y espuma. Como controles, las celdas se expusieron al silencio (los parlantes estaban apagados en la incubadora) oa los parlantes conectados a la energía sin que se produjera ningún sonido, para observar una posible acción del ruido de fondo o del campo magnético producido por los parlantes. Desde la Quinta de Beethoven y Ligeti' Como las atmósferas se mueven continuamente de piano a forte y viceversa, no hay forma de imprimir una presión de sonido constante. Por lo tanto, los niveles de presión sonora se mantuvieron entre 70 y 100 dB para todas las composiciones.

2.3. Ensayo de apoptosis

Después de la exposición a la música, las células se incubaron durante 24, 48 y 72 h. En cada momento, los sobrenadantes de los cultivos celulares se recolectaron en tubos cónicos (para recolectar las células en suspensión) y las células que permanecieron adheridas se lavaron 2 veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS), se recolectaron con tripsina y se recolectaron en el mismo tubo cónico. . Los tubos se centrifugaron 5 min (650 ×g), se descartó el sobrenadante y el sedimento se resuspendió en 100  μ L de tampón de unión anexina V (Invitrogen, Brasil) homogeneizado y transferido a tubos de citometría de flujo. Luego, las células se tiñeron con 0.5  μ L de anexina V-FITC y 1  μ L de yoduro de propidio (PI) (100  μ g/mL) durante 20 min en la oscuridad. Después de este tiempo 200  μSe añadieron l de tampón de unión a anexina y se homogeneizaron y las células se analizaron en un citómetro de flujo FACScan (Becton and Dickinson, EE. UU.).

2.4. Vía de señalización a la apoptosis

Se cultivaron células MCF-7 y se expusieron a atmósferas de Ligeti como se describe anteriormente. Después de 48 h de incubación, las células se recolectaron y los niveles de p53, fosfo-p53, Bad, fosfo-Bad, Cleaved Caspase 3 y Cleaved PARP se midieron por ELISA con kits comercialmente disponibles (PathScan Apoptosis Multi-Target Sandwich ELISA Kit #7105, CST Inc., EE. UU.). La absorbancia se leyó a 450 nm.

2.5. Migración celular

La migración celular se caracterizó utilizando el sistema Transwell con un tamaño de poro de 8  μ m (Corning, EE. UU.). Las células se cultivaron hasta una confluencia del 80 %, se lavaron 2 veces con PBS y se incubaron con medio sin suero suplementado con BSA al 0,3 %. Después de 24 h de inanición, las células se lavaron 2 veces con PBS, se recolectaron con tripsina y se recogieron en tubos cónicos. Después de centrifugar durante 5 min (650 × g), se descartó el sobrenadante y se resuspendió el precipitado en medio sin suero a una densidad de 5 × 10 5 células/mL. Se añadió una alícuota de 100  μ L de la suspensión celular en la cámara superior del sistema Transwell y 600  μL de medio con SFB al 5 % se añadió a la cámara inferior. Las células se expusieron aleatoriamente durante 30 minutos a las composiciones y luego se incubaron durante 4 horas. Los insertos se fijaron en paraformaldehído al 1 % durante 30 min y se tiñeron con cristal violeta al 1 % durante 10 min. A continuación, se lavaron los insertos y se limpió la superficie superior de las membranas con un hisopo de algodón para eliminar las células no migratorias. Las células migradas se contaron en cinco campos seleccionados al azar. Los resultados se presentan como número medio de células para la membrana.

2.6. Análisis estadístico

Cada experimento se repitió al menos 3 veces. Los datos se expresan como media ± error estándar de la media y se analizaron utilizando la prueba t de Student o ANOVA unidireccional con la prueba posterior de Dunnett para comparar las diferencias. Los valores de p inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
 

3. Resultados

En un estudio anterior, observamos que la línea celular de cáncer de mama humano MCF-7 respondía a la música alterando el ciclo celular y disminuyendo su viabilidad [ 15 ]. Sin embargo, el método utilizado, el ensayo con azul de tripano, solo permite la visualización de células muertas, que pierden la integridad de la membrana. Ese método no podía distinguir entre células necróticas y apoptóticas tardías. Interesaba saber si la muerte celular se debía a la apoptosis, que es un tipo de muerte celular más fisiológica, oa la necrosis, que indicaría una muerte brusca, súbita. Por lo tanto, ahora usamos el ensayo de anexina-PI. De acuerdo aFigura 1, las células vivas están cerradas en la región R1 deFigura 1(a), mostrando celdas sin marcar (A − Pi − ); las células que experimentan apoptosis están bloqueadas en la región R4 deFigura 1(a), que muestra células marcadas solo con anexina V (A + Pi − ); y las células muertas apoptóticas tardías, marcadas tanto con anexina V como con PI (A + Pi + ), están bloqueadas en la región R3. Ver Figura 1(a).

Apoptosis inducida por música en células MCF-7. Las células se expusieron a cada composición como se explica en la Sección 2 y se incubaron durante 24, 48 o 72 h. Las células apoptóticas se analizaron mediante citometría de flujo con yoduro de propidio (PI) y tinción con anexina V-FITC. (a) Diagrama de puntos de las celdas de control, que muestra las regiones utilizadas en las Figuras​ Figuras1 ​y 2 (b) Porcentaje de células cerradas en la región R1 (células vivas) 24 h después de la exposición a las composiciones. (c) Porcentaje de células cerradas en la región R1 48 h después de la exposición a las composiciones. (d) Porcentaje de células cerradas en R1 72 h después de la exposición a las composiciones. Los datos se presentan como medias ± SE de cuatro experimentos independientes. ∗ p < 0,05 (significativo en comparación con el control).

En la Figura 1(c)se muestra que el porcentaje de células vivas (R1) disminuye significativamente 48 h después de la exposición acústica a la 5ª Sinfonía de Beethoven o las Atmósferas de Ligeti. El orador solo y la composición de Mozart no redujeron significativamente la viabilidad celular. Además, no se observaron diferencias significativas 24 h o 72 h después de la exposición musical (Figuras1 (b) y 1 (d), respectivamente).

En la Figura 2se muestra que la composición de Ligeti aumentó significativamente el porcentaje de células apoptóticas (región R4, A + Pi − ) 48 h después del tratamiento acústico. Las composiciones de Beethoven y Mozart, así como el hablante solo, tienen tendencia a aumentar el porcentaje de células apoptóticas, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas en relación al control. Además, las tres composiciones aumentaron significativamente el porcentaje de células muertas (células apoptóticas tardías), sincronizadas en la región R3 (A + Pi + ).

Apoptosis inducida por música en células MCF-7. Las células se expusieron a cada composición y se incubaron durante 48 h. ( a ) % de células cerradas en la región R4 deFigura 1(a)(positivo solo para anexina V). (b) % de células cerradas en la región R3 deFigura 1(a)(positivo para anexina V y PI). Los datos se presentan como medias ± SE de cuatro experimentos independientes. ∗ p < 0,05 (significativo en comparación con el control).

Dado que estos resultados sugieren que las células están muriendo por apoptosis, intentamos identificar la posible vía de apoptosis. Para ello, utilizamos las Atmósferas de Ligeti, ya que fue la composición que condujo al mayor aumento de células apoptóticas (tanto A + Pi − como A + Pi + regiones). Se utilizó el PathScan Apoptosis Multi-Target Sandwich ELISA Kit #7105, que detecta niveles endógenos de proteína p53, proteína fosfo-p53, Bad, phospho-Bad, Cleaved Caspase 3 y Cleaved PARP, moléculas clave en las vías de señalización que controlan la supervivencia y la apoptosis. . Enfigura 3un resultado representativo de un experimento (Figura 3(a)) y la relación entre las células expuestas a las Atmósferas de Ligeti y las células expuestas al altavoz (Figura 3(b)) son exhibidos. Se puede observar que sólo la p53 fosforilada y la Caspasa 3 escindida aumentaron en las células expuestas a las Atmósferas de Ligeti, en relación con el hablante solo.

El tratamiento de células MCF-7 con Ligeti's Atmospheres indujo la fosforilación de p53 en Ser15, así como la escisión de Caspasa 3 detectada por PathScan® Apoptosis Multi-Target Sandwich ELISA Kit #7105. Las células se expusieron a la composición o al hablante solo y se incubaron durante 48 hy los lisados ​​se analizaron como se explica en la Sección 2 . Las lecturas de absorbancia a 450 nm se muestran como una representación tridimensional en (a), mientras que la relación entre las atmósferas de Ligeti y el altavoz se muestra en (b).

Debido a que hasta ahora solo se estudió una línea celular, probamos si los efectos observados hasta ahora podrían observarse en otras líneas celulares: MDCK, una línea celular renal canina con características de nefrona distal [ 16 ]; K562 y K562-Lucena, dos líneas celulares de eritroleucemia humana, siendo la última multirresistente [ 17 ]; y MDA-MB-231, una línea celular de cáncer de mama humano utilizada anteriormente por nuestro grupo que no responde a los estrógenos [ 18 ]. Las primeras tres líneas celulares no alteraron su viabilidad después de la exposición a cualquiera de las composiciones utilizadas (datos no mostrados). Sin embargo, las células de cáncer de mama MDA-MB-231 también sufrieron apoptosis después de la exposición a la música, pero su respuesta fue diferente a la observada para las células MCF-7, como se puede ver en la Figura 4.

Apoptosis inducida por música en células MDA-MB-231. Las células se expusieron a cada composición y se incubaron durante 24 h. ( a ) % de células cerradas en la región R1 deFigura 1(a)(negativo para anexina V y PI). (b) % de células cerradas en la región R4 deFigura 1(a)(positivo solo para anexina V). ( c ) % de células cerradas en la región R3 deFigura 1(a)(positivo para anexina V y PI). Los datos se presentan como medias ± SE de cuatro experimentos independientes. ∗ p < 0,05 (significativo en comparación con el control).

En esta figura se muestra que las tres composiciones, así como el ruido blanco del altavoz, redujeron el porcentaje de células viables (Figura 4(a)). En consecuencia, aumentaron el número de células que experimentan apoptosis tanto temprana como tardía.

Dado que esta línea celular es potencialmente metastásica, intentamos evaluar si la música podría alterar este potencial. Para esto, después de la exposición a música o altavoz solo, las células se sometieron al ensayo de migración celular, como se describe en la Sección 2 . En la Figura 5se muestra que tanto la 5ª Sinfonía de Beethoven como la sonata de Mozart disminuyeron significativamente la migración de células MDA-MB-231.

4. Discusión

En un estudio anterior demostramos que la música podría actuar directamente sobre MCF-7, una línea celular de cáncer de mama humano, alterando el ciclo celular, la proliferación y la viabilidad. En el presente informe ampliamos nuestros estudios, tratando de comprender dichos efectos y evaluando si podrían observarse en otros tipos de células. Curiosamente, aunque probamos cuatro líneas celulares, notamos que solo la línea celular de cáncer de mama MBA-MD-231 reaccionó a la música y que dicha reacción fue diferente de la observada previamente para las células MCF-7. Las posibles explicaciones de este hecho podrían ser que las líneas celulares de eritroleucemia humana, al ser de origen sanguíneo, conservan características que les ayudan a hacer frente al estrés mecánico. El mismo argumento puede ser plausible para las células MDCK: al tener un origen en la nefrona distal, están familiarizadas con el estrés mecánico debido al flujo tubular. Por lo tanto, es posible que la ausencia de respuesta de estas líneas celulares estuviera relacionada con su origen. Esta hipótesis tiene en cuenta queLos efectos directos in vitro de la música en las células no auditivas están relacionados con el estrés mecánico, lo cual es razonable, ya que la música es, después de todo, una vibración mecánica que puede causar estrés mecánico. Sin embargo, en la actualidad no es posible decir si dicho estrés se produce en el exterior (en el medio de cultivo), en el interior de las propias células o en ambos.

Observamos que las dos líneas celulares de cáncer de mama reaccionaron a la música de diferentes maneras. Si bien la composición de Mozart no alteró la viabilidad celular de las células MCF-7, condujo a MDA-MD-231 a la apoptosis. Además, el hablante solo pudo reducir significativamente la viabilidad de MDA-MD-231, mientras que no tuvo efecto en las células MCF-7. Además, las composiciones de Beethoven y Mozart inhibieron la migración de MDA-MB-231, sin alterar la viabilidad celular. Estos resultados sugieren que la respuesta celular a la música, y quizás al sonido en general, depende no solo de la naturaleza del sonido, sino también de las características intrínsecas del tipo celular. Dado que este es el segundo informe sobre los efectos directos de la música en células no auditivas en cultivo, se necesitan más estudios para lograr la comprensión de estos fenómenos.

En el presente informe también intentamos observar la vía de la apoptosis provocada por la música de Ligeti en las células MCF-7. Mediante el uso de un kit ELISA, probamos las moléculas apoptóticas clave proteína p53, proteína fosfo-p53, Bad, fosfo-Bad, Caspasa 3 escindida y PARP escindida y observamos que solo aumentaron p53 y Caspasa 3.

La proteína p53 está asociada con la reparación del ADN, la detención del crecimiento y la apoptosis [ 19 ]. Se sabe que, después de un daño en el ADN, p53 aumenta la transcripción de Bad y que Bad desfosforilado puede heterodimerizarse con p53 y translocarse a las mitocondrias [ 20 ]. Además, PARP-1 también se activa después del daño del ADN y se ha demostrado que la interacción entre PARP-1 y p53 depende del tipo de daño inducido al ADN [ 21 ].]. Dado que no hubo alteración tanto en PARP-1 como en Bad status después de la exposición de las células MCF-7 a la música, parece que la apoptosis inducida por las Atmósferas de Ligeti no se debe al daño del ADN, lo cual es muy razonable, dado que no esperamos que la música provocará daños en el ADN. Hemos demostrado previamente que las atmósferas de Ligeti indujeron la detención del crecimiento de las células MCF-7 en la fase S y también un aumento en la fase sub-G0, lo que está de acuerdo con nuestros resultados actuales. Por lo tanto, en conjunto, nuestros resultados sugieren que la exposición de las células MCF-7 a la música puede inducir la detención del crecimiento celular y/o la apoptosis. Curiosamente, se ha demostrado que el ruido intenso conduce a la apoptosis de las células ciliadas por una vía dependiente de p53 y Caspase 3 [ 22 , 23 ].]. Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que los mecanismos de muerte celular o detención del crecimiento inducidos por el sonido (incluida la música) son similares para las células auditivas y no auditivas.

Finalmente, en el presente estudio evaluamos el destino celular dentro de los 3 días posteriores a la experimentación. Observaciones más largas para el seguimiento traerían otros datos valiosos y podrían ser interesantes para comprender las propiedades observadas por la intervención musical en personas con enfermedades. Esperamos hacer esto en el futuro.

Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de CNPq y Fundação do Cancer.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existen intereses contrapuestos con respecto a la publicación de este artículo.

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